Форум по Клинической Фармакологии

[Антон Борисович]

В июне этого года FDA выпустила предупреждение (http://labclinpharm.ru/377.html), в котором признала, что не только атипичные, но и типичные нейролептики повышают смертность у пожилых людей при лечении психоза на фоне деменции (в 2005 было сделано аналогичное заключение по атипичным), и обязала добавить в их инструкции соответствующее предостережение в рамке (наивысшая степень важности). К врачам она обратилась с напоминанием, дословно:
"Нейролептики не утверждены для лечения психоза, связанного с деменцией. Более того, нет никаких лекарственных средств, утвержденных для лечения психоза, связанного с деменцией. Специалистам следует рассматривать другие способы помощи"
Antipsychotic drugs are not approved for the treatment of dementia-related psychosis. Furthermore, there is no approved drug for the treatment of dementia-related psychosis. Healthcare professionals should consider other management options.
http://www.fda.gov/CDER/drug/InfoSheets ... tional.htm
Уважаемые коллеги и особенно психиатры, хотелось бы ознакомиться с вашими комментариями и предложениями. Психозы на фоне деменции - проблема ведь очень важная, другие психотропные пока не показали своей эффективности. Снимать острую симптоматику нейролептиками и переходить на немедикаментозные методы?

[Борис Владимирович]

Антон Борисович, очень важная информация, но реальная ситуация в психиатрической практике безусловно требует комментариев.
В РФ по формальному признаку из всех зарегистрированных препаратов данного класса мы имеем два антипсихотика для которых в инструкции имеет место быть либо однозначое разрешение для лечения психозов на фоне деменции(рисперидон), либо косвенное - возбуждение, агрессивность, расстройства поведения в пожилом возрасте (галоперидол). Тем не менее, у пациентов с деменцией при появлении психотических расстройств в реальной клинической практике используются как классические, так и атипичные нейролептики и очень хорошо, если в малых дозах. Более того, это не только Питер, но и практически весь Северо-Западный федаральный округ, где я как клинический фармаколог бываю досточно часто. Наконец, в научных издания РФ переодически попадаются статьи о применении при наличии соответствующих проблем антипсихотиков у пациентов с деменцией с констатацией хороших, правда немедленных результатов.
Устное обсуждение данного вопроса с некоторыми нечмедами, отвечающих за лечебный процесс в психиатрических стационаров нашего города, позволяет еще раз констатировать данный факт, при этом никто не отмечает возрастания риска внезапной смерти данной категории пациентов.
Более того, как Вы знаете, мы не имеем других, кроме нейролепетиков ЛС, которые бы достаточно эффективно купировали и контролировали проявления психоза, в том числе и на фоне деменции.
Безусловно результаты контролируемых исследований свидетельствуют о риске повышения смертности у пожилых пациентов, поэтому ситуация патовая: нейролептик плохо/без него то же. Быть может на данном этапе одним из выходов является обязательное информирование пациентов и/или их близких о существовании подобного риска и только после этого принимать решение о дальнейшей тактике психофармакотерапии. Относительно немедикаментозных методов лечения пациентов пожилого возраста данной категории - на мой взгляд риск еще больше.
Очень надеюсь на комментарии собственно реально действующих психиатров.
С уважением,
Б. Андреев

[Антон Борисович]

Борис Владимирович, большое спасибо за ответ!
Исследования, в которых обнаружено повышение смертности, проводились ретроспективно на огромных выборках - от двадцати тысяч человек и больше, и абсолютный прирост смертности составил где-то 1 - 2 процента (без лечения смертность за 3 месяца, например - 2,5 на 100 человек, после лечения атипичными нейролептиками - 4,5). То есть из 100 человек от лечения погибают один-два. Боюсь, что даже в масштабах ЛПУ это заметить трудно, тем более что главные причины, как пишет FDA - сердечно-сосудистые проблемы (нарушения ритма, внезапная сердечная смерть, также повышен риск инсультов, тромбоэмболий, падений с переломами шейки бедра и опять же тромбоэмболиями) и пневмонии (видимо, аспирационные). То есть обычные вещи для пожилых людей. И для этого нужно провести сравнение с такими же больными, но без нейролептиков - а много ли тех, кому они не назначаются.
Ситуация в самом деле патовая, и в последнее время появилось немало обзоров и статей, пытающихся ответить на этот вопрос и проанализировать эффективность всех существующих методов лечения, тем самым предложив альтернативы. Ничего по-настоящему эффективного не обнаружилось, хотя некоторые препараты показали маленькое, но статистически значимое улучшение - мемантин, карбамазепин, ингибиторы холинэстеразы. И в одном из обзоров (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15687315) предложили два подхода: первый - лечить наиболее выраженный синдром соответствующим средством (настоящий психоз - нейролептиком, беспокойство - антидепрессантом) минимально возможный срок, при первой возможности убирая (исследования показывают, что отмена нейролептиков течения не ухудшает), и второй - использовать альтернативные препараты (в частности, ингибиторы холинэстеразы), которые хотя и не очень эффективны, но более безопасны. И даже как средство первой линии - немедикаментозные методы (музыкотерапия, яркий свет, психотерапия), которые в некоторых исследованиях показали свою эффективность (к сожалению, качественное исследование этих методов провести проблематично) и безопасны, а к препаратам переходить лишь при их неэффективности. Вы сказали, что немедикаментозное лечение представляет больший риск - но что именно за риск? Риск неэффективности - но, если в кармане есть ампула галоперидола, он не страшен.
В любом случае, как Вы заметили, было бы правильно, если сам больной или его родственники знали о риске лечения и принимали участие в выборе метода. Но интересно, что же скажут практикующие психиатры. Можно ли попытаться уменьшить количество назначений, дозу и длительность нейролептической терапии, зная, что тем самым мы спасем кому-то жизнь?

[Alex]

Уважаемые коллеги, тема действительно очень важна, спасибо Антону Борисовичу за проявленный интерес.
Послностью согласен с Вами Антон Борисович, что масштабность исследваний, на котоые опираются эксперты FDA несравнима с количеством пациентов, находящих ся на лечении в отдельном стационаре или интернате.
Однако по самим сследованиям есть множество вопросов.
Конкретно по исследованию Schneeweiss S et al. Risk of death associated with the use of conventional versus atypical antipsychotic drugs among elderly patients. CMAJ. 2007;176:627-632., к огромному сожалению второе исследование в полнотекстовой версии для меня оказалось недоступным.
В комментариях к данной теме я нашел весьма интресеные мнения: http://www.annals.org/cgi/content/abstract/146/11/775
Соглашусь с одним из высказываний, что авторы не учитывают длительность имеющейгося заболевания, поэтому мождно предположить, что препараты разных классов назначаются пациентам на разных стадиях деменции, смертность на которых также имеет различия.
Во-вторых в приведенном исследовании группы пациентов, получающих типичные и атипичные препараты существенно различаются по многим признакам: возраст, пол, причины смерти, частота госпитализаций и нахождение в домах сестринского ухода.
Также большое внимание стоит обратить на "зашумление" эффекта класса нейролептика, многими другими факторами, что в исследовании подобного рода крайне сложно отфильтровать на этапе обработки информации.
И последнее, данное исследование (Schneeweiss S et al. Risk of death associated with the use of conventional versus atypical antipsychotic drugs among elderly patients. CMAJ. 2007;176:627-632) является ретроспективным, сравнение проводится лишь между группами типичных и атипичных препаратов и нет сравнения с общей летальностью.
Интересным представляется тот факт, что среднее число применяемых препаратов у данных пациентов как в группе атипичных, так и в группе типичных препаратов составляет 7,3-7,4, не говоря уже о возможных нежелательных комбинациях препаратов из других классов с антипсихотическими препаратами и между собой.
Несколько слов по исследованию Gills SS et all.
Опираясь лишь на abstract можно сказать, что нет ни одного упоминания о дозах, в которых использовались те или иные препараты.
Касательно статистики, использование двух попарных сравнений обычно требует поправки поскольку сопровождается эффектом множественных сравнений.

Вероятно, эта проблема все-таки требует более детального изучения, не говря уже о том, что применение любого препарата ряда антипсихотиков в силу эффектов этих препаратов, приповит к депримирующему дейтсвию, что безусловно сказывается на физической активности человека в целом, также как переломы шейки бедра у пожилых существенно повышают вероятность смерти.

Абсолютно не соглашусь с коллегами в отношении информирования пациентов, безусловно пациент должен знать все возможные риски связанные с предлагаемым лечением, однако есть несколько сложностей
А) это пациент с клинически выраженной деменцией.
Б) ни один человек не согласиться на применение такого лечение которое может увеличить риск смертельного исхода
В) два проведенных исследования в силу вышеперечисленным причин лично меня не впечатлили как по дизайну так и по уровню доказательности

А надо ли пугать пациента тем, что мы сами еще точно не знаем???

[Борис Владимирович]

Глубокоуважаемые коллеги:Антон Борисовия и Алекс (А.А., почему-то переодически возникает желание называть Вас Юстас, хотя наверное это уже от общения в соответствующей профессиональной среде)!
1. По поводу ампулы в галоперидола в кармане, почему и нет? Как ни как "золотой стандарт" в ряду существующих классических нейролептиков, который к тому же в нашей стране официально разрешен для применения у пожилых людей с нарушениями психотического уровня.
2. Относительно немедикаментозных методов - я имел ввиду ЭСТ, а музыкотерапия, психотерапия и т.п. на пике манифестации психоза, так это вряд ли поможет, тем более на фоне тяжелой деменции.
3. Информирование пациента (в засисимости от тяжести деменции) и / ИЛИ его родственников абсолютно необходима, тем более, что аннотации к препаратам читают все. Более того (Алекс), наличие риска развития таких грозных и потенциально смертельных побочных эффектов при приеме ряда ЛС, как, например, анафилактический шок, синдром Стевена-Джонса, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролизис) и т.п. не останавливают людей от их использования.
4. Меня также не убеждают два обсуждаемых исследования, хотя безусловно крайне важно у пожилых пациентов соблюдать минимально эффективный дозовый режим, по возможности ограничивать длительность медикаментозного лечения с резким ограничением комбинированной фармакотерапии.
Коллеги, м.б. поищем грант и организуем соответствующее исследование, потому что проблема крайне серезная?
С уважением,
Б. Андреев
P.S. Алекс, а как там с проблемой "пробелов" в существующих Стандартах оказания психиатрической помощи? Знакомый психиатр на днях задал мне вопрос о том, как коррегировать клинически значимую гиперпролактинемию у пациента с хорошим и стабильным клиническим ответом на галоперидол. В существующих стандартах ответа нет, боюсь что в новом не будет. Что будем делать??

[Alex]

Уважаемый Борис Владимирович,
Согласен по поводу галоперидола, разрешен и не толлко в нашей стране.
Относительно других методов терапии слабо верится в эффективность музыкотерапии.....
По поводу информирвания пациентов не согласен, потому что надо прежде всего установить имеется ли взаимосвязь, между повышением риска смертельного исхода и применением антипсихотиков в профильной групе пациентов. Результаты исследований весьма неоднозначны, помните, что было с клозапином, а интересно высчитать насколько каждый год жизни увеличивает риск смерти.
По поводу жизнеугрожающих побочных реакций есть одно "но" - они доказаны.

P.S. По поводу стандарта, мое мнение следующее: гиперпролактинемия - дозозависимый побочный эффект, поэтому после редукции продуктивной симптоматики я бы снизил дозу галоперидола, если это не помогает то можно присоединить бромокриптин, но под контролем продуктивной симптоматики, а затем перевести на рисперидон - дофаминоблокирующий эффект самый мощный среди всех атипичных нейролептиков, риск гиперпролактинемии у взрослых 0,1 - 1,0%, экономические соображения не имеют никакого отношения к клинической фармакологии.

[Борис Владимирович]

Алекс (А.А.), по поводу необходимости необходимости дополнительных доказательств до "предупреждения" об опасности лечения психозов на фоне деменции в нашей стране согласен.
Тем не менее, относительно Стандартов: да, Вы снизили дозу галоперидола - первый шаг для коррекции дозозависимых подобочых эффектов, да далее бромокриптин, НО где соответствующий алгоритм в существующих Стандартах, где рекомендации по дозовому режиму бромокриптина и т.п.. Вашу абсолютно правильную тактику я поддерживаю, НО - в процессе лечения больной не доволен Вами, призывает адвоката и что делее ?? Последний говорит, что Вы совершили врачебную ошибку, а Вы говорите об альтернативной стратегии фармакотерапии отсутствующую в Стандартах; далее адвокат находит один вариант альтернативной тактики, Вы - другой. Вот что я имею ввиду, так что готовьтесь к финансовым и моральным издержкам в условиях активизации борьбы за качество медицинской помощи.
С уважением,
Б. Андреев

[Антон Борисович]

Уважаемые коллеги, готов поделиться полнотекстовыми версиями всех статей, относящихся к проблеме. Сообщите свои электронные адреса, пожалуйста, личными сообщениями.
Большинство исследований в самом деле ретроспективные, но качество их весьма высокое - как недавнего канадского исследования, например, в котором сделана попытка учесть вероятные различия сравниваемых популяций и внести соответствующую поправку.
И нельзя, наверное, сбрасывать со счетов трехкратное повышение риска cerebrovascular accidents, продемонстрированное для атипичных нейролептиков. Механизм пока объяснить не смогли, хотя выдвигаются гипотезы: ортостатическая гипотензия, нарушения ритма, изменения свертываемости крови, тромбоэмболии и т.д. Ряд исследований показал также повышение риска падений, а также редкого, но потенциально фатального некротического энтероколита (в основе которого, как считается, лежит антихолинергический эффект нейролептиков, поэтому их сочетание с другими антихолинергическими средствами считается особенно нежелательным).
С уважением,
Иванюк Антон Борисович