Форум по Клинической Фармакологии

[nextwind]

Уважаемые коллеги,
каково ваше мнение о рациональности стартовой АМТ у новорожденного комбинацией Ампициллин + АГ с учетом реальной чувствительности ведущих патогенов в настоящее время?
Данная схема/ рекомендация не пересматривалась в течение 25 лет. За это время появились новые препараты/ группы, изменилась чувствительность патогенов.
Есть ли возможность использовать монотерапию, исключив АГ?
Ваше мнение о рациональности выбора ИЗП в 1 линии терапии?

[алексей сергеевич]

Уважаемый коллега.

Не являюсь адептом стартовой антибиотикотерапии новорожденным гентамицином и амоксициллином.

Однако, у данной схемы (которую начинают в родильных домах, а в стационарах, если ребенка переводят в больницу, либо продолжают короткое время либо отменяют), есть некоторые преимущества.

И так, в роддома.

1. учитывая ОСОБЕННОСТЬ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА У НОВОРОЖДЕННЫХ, который может развиваться как внутриутробный (антенатальный и интранатальный), так и приобретенный процесс. В итранатальном инфекционном процессе ведущими возбудителями являются - Group B strep, E.coli, Klebsiella sp, Listeria и реже - Staph.aureus, Chlamydia sp, anaerobes. Прошу обратить внимание на Listeria!

Именно комбинация ампициллина и гентамицина перекрывает эти возбудители, а Listeria – только аминогликозид (у нас гентамицин). Именно на лечение интранатального процесса и направленая эта схема. Конечно, не для лечения приобретенных инфекций (вне- и госпитальных).

2. необходимо так же учитывать КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВАМ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ У НОВОРОЖДЕННЫХ

1.ФАРМАКОДИНАМИКА
- бактериоцидный эффект
2. ФАРМАКОКИНЕТИКА
- парентеральный путь введения
- высокая свободная фракция
- широкий терапевтический диапазон
- нет биотрансформации
- параметры экскреции нежесткие
3. МИНИМАЛЬНАЯ ЧАСТОТА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ (можно обсудить гентамицин)

В результате, именно этим и объясняют данную комбинацию.

Можно ли ее чем -то заменить?
Предлагайте альтернативу – будем обсуждать, сначала на форуме, потом выйдем на неонатологов, Комитет по Здравоохранению (если выведем лучшую “формулу”).

P.S. Не могли бы Вы указывать свое Имя или Имя Отчество.

Всего хорошего

[nextwind]

"у данной схемы, которую начинают в родильных домах, а в стационарах, если ребенка переводят в больницу, либо продолжают короткое время либо отменяют"
Именно потому, что данная схема (ампи + АГ) малоэффективна ее продолжают короткое время либо отменяют? По некоторым данным анализа в СПб средняя продолжительность данной схемы 2-3 дня.
Отказ от пересмотра подхода к стартовой АМТ поясняется именно угрозой возможного листериоза. Есть ли статистические данные по заболеваемости листериозом в России у новорожденных? Его ведь, мне кажется, необходимо регистрировать в обязательном порядке?
Если этот возбудитель крайне редок, а клиника листериоза у новорожденного (при заражении плода на поздних сроках беременности) не вызывает сложностей с постановкой предварительного диагноза, то насколько актуально продолжать придерживаться схемы ампи+АГ в 100% случаев в Приказном порядке?
Как вы считаете, будет ли являться в настоящее время более оправданным начинать стартовую АМТ ингибиторзащищенным аминопенициллином? Учитывая перечисленных ведущих патогенов (врожденный хламидиоз не принимаю во внимание), то :
1. "перекрывается" весь список, включая и листерию?
2. отпадает потребность в комбинации с АГ, уменьшается возможность развития НЯ?
3. амоксициллин/клавуланат разрешен у новорожденных, в т.ч. и недоношенных, есть четкие рекомендации по дозам и кратности
4. если принимать во внимание интранатальную инфекцию: терапия инфекции в акушерстве подразумевает использование амоксициллин/клавуланата как препарата выбора, разве у новорожденного будут не аналогичные патогены?

Обсуждать гентамицин вряд ли актуально с учетом чувствительности к нему патогенов, в основном сейчас используют в неонатальных реанимациях нетилмицин или амикацин для комбинаций.

Спасибо.

[алексей сергеевич]

Уважаемый коллега (прошу написать И.О. в будущем, на этом форуме принято так обращаться, извините).

Статистических данных по заболеваемости листериозом в России у новорожденных у меня нет. Есть по США. Листериоз у беременных женщин - 27% от общего числа заболевших этой инфекцией. Большая часть случаев приходится на третий триместр. Листериоз с ранним началом - результат внутриутробной инфекции проявляется в 1-2-е сутки после рождения в форме сепсиса. Летальность достигает 50%. Листериоз с поздним началом - через 10-12 дней после рождения и протекает, как правило, в форме менингита. Летальность составляет 20-25%.

Относительно ко-амоксиклава у новорожденных как стартовой антибиотикотерапии (АБТ). Я эту идею слышал еще 2 года назад в 1 медицинском институте. Акушеры провоцируют неонатологов. Те держаться. Говорят, она пришла из НИИ им. Отто.
Согласно международным [Red Book, 2006 (американская академия педиатрии) и The Sanford Guide to antimicrobial therapy, 2008] и российским рекомендациям [Комиссия по антибактериальной политики при МЗ РФ и РАМН] существуют следующие подходы для стартовой АБТ у новорожденных (кратко).
Неонатальная бактериемия - в 1-ю неделю жизни - АМПИЦИЛЛИН + ЦЕФОТАКСИМ или АМПИЦИЛЛИН + АМИНОГЛИКОЗИД; со 2-ой до 4-ой недели жизни – не изменяется.
Неонатальная пневмония - АМПИЦИЛЛИН + АМИНОГЛИКОЗИД или ЦЕФОТАКСИМ + АМИНОГЛИКОЗИД. Альтернатива – ВАНКОМИЦИН и ЭРИТРОМИЦИН.
Неонатальный менингит - АМПИЦИЛЛИН + ЦЕФОТАКСИМ или АМПИЦИЛЛИН + АМИНОГЛИКОЗИД.

Очень хорошая работа, посвященная применению ко-амоксиклав у детей, была опубликована в Pediatr Infect Dis J. [2003;22(8 Suppl): Amoxicillin/clavulanate for infections in infants and children: past, present and future. Klein JO.]. Посмотрите.

Относительно применения ко-амоксиклава у беременных. Есть несколько фактов. Так, мета-анализ эффективности антибиотиков в комплексном лечение (?) преждевременных родов: 19 РКИ; 6 000 женщины до 37 недели беременности; 6 000 новорожденных; ко-амоксиклав и/или эритромицин. Оценивали – частоту инфекций у матери, смертность у новорожденных; заболеваемость у новорожденных [Cochrane Database Syst Rev. 2003]. В результате – у матери достоверно реже частота хорионамнионита. У новорожденных достоверно реже: инфекции и бактериемии; использование сурфактанта; оксигенотерапии; церебральные нарушения при УЗИ. Но !!! при использование ко – амоксиклава у новорожденных достоверно чаще - частота язвенно-некротического энтероколита.
Знаменитое исследование ORACLE (или кажется всего два) - дородовая антибиотикопрофилактика для предупреждения восходящей инфекции, преждевременных родов и снижения заболеваемости, новорожденных после разрыва плодных оболочек [Acta Paediatr Suppl. 2002]. Рандомизированное многоцентровое КИ (II) - 4826 женщин; 325 мг кo-амоксиклава + 250 мг эритромицина; ко-амоксиклав + эритромицин/плацебо; эритромицин+ко-амоксиклав/плацебо; ко-амоксиклав/плацебо + эритромицин/плацебо. На 10 дней 4 р/cутки. Критерии эффективности - частота летальности у новорожденных; частота хронических заболеваний легких; частота язвенно-некротического энтероколита; церебральные нарушения при УЗИ. Выводы - при приеме эритромицина уменьшается частота хронических заболеваний легких; церебральные нарушения при УЗИ; при приеме ко-амоксиклава увеличивается частота; язвенно-некротического энтероколита.

Таким образом, у меня есть несколько вопросов к рекомендации ко-амоксиклава в качестве стартовой АБТ:
1. спектр схож с комбинацией ампициллина+аминогликозид (для лечения листериоз комбинация – это вообще “золотой стандарт” и ко-амоксиклав не подходит не взирая на то, что, как и ампициллин in vitro (в пробирке) - активен); а бета-лактамазы как проблема у новорожденных в первые сутки жизни – большой вопрос;
2. нет КИ у новорожденных (у меня нет, есть у Вас – поделитесь);
3. не включен в международные и российские рекомендации по АБТ у новорожденных;
4. высокий риск развития язвенно-некротического энтероколита;

Не будем обсуждать клавулановую кислоту по спектру нежелательных явлений. Хотя есть вопросы.

Мне кажется, пока, ко-амоксиклав не подходит. Но это пока и это мое мнение. Но, мы говорим о стартовой АБТ - конечно, в стационаре, при риске внутрибольничных инфекций, в условиях отделений реанимации и интенсивной терапиии - ампициллин и гентамицин бессмысленны.

Всего хорошего.

[nextwind]

Спасибо за высказанную точку зрения.
Как вы можете объяснить отсутствие в России данных по листериозу у новорожденных, если с 2002 г регистрация этого заболевания - в приказном минздравовском порядке? "А был ли мальчик? А может мальчика-то и не было?"
Возможно, что есть данные по СПб? Пусть в абсолютных цифрах. Мы экстраполируем их на среднегодовое количество проходящих через неонатальный ОРИТ новорожденных (по СПб это 1700), чтобы понять актуальность данного заболевания.
В принципе меня больше интересовала стартовая АМТ у новорожденных низкой и критически низкой массой тела, находящиеся на респираторной поддержке, которые в 100% получают АМП, начиная с этапа роддома.
Если брать американскую академию педиатрии, то в их рекомендациях и не может быть ко-амоксиклава в связи с отсутствием на рынке парентеральной формы данного препарата (присутствует "родной", пфайзеровский ампициллин/сульбактам, при этом показания - с 1 года и только инфекции кожи и мягких тканей, т.е. off-label). Соответственно, ограничения по применению у новорожденных. Однако, по обзорам частота использования ампициллин/сульбактама в NICU США - 9%.
Если вы пишите, что у ко-амоксиклава "нет КИ у новорожденных", то откуда взялись рекомендованные дозы и интервалы введения даже у НОНМТ?
Касательно антибиотикопрофилактики (АБП) хорионамнионита при преждевременных родах и частоты развития некротического энтероколита (НЭ) у новорожденных - тут мне не понятно. Во-первых, какова частота развития НЭ у недоношенных (с разбивкой по срокам гестации) без АБП? Как ко-амоксиклав может влиять (теоретически) на увеличение риска его развития, если обладает выраженным антианаэробным эффектом и в настоящее время превосходит по антианаэробной активности классику - нитроимидазолы (с учетом чувствительности патогенов)?
Мне действительно хочется разобраться с этим вопросом.

С уважением,
Анна Ивановна

[алексей сергеевич]

Уважаемая Анна Ивановна.

Не знаю данных по листериозу в России и в Санкт-Петербурге, в том числе и у НОНМТ. Где эти данные получить? Наверное, у главного неонатолога Санкт-Петербурга или его коллег (если этими данными не располагают на указанных Вами отделениях ДГБ№1). Может быть, эти данные есть у московских товарищей. Можно поискать e.mail главного неонатолога Москвы. Найти?

Все же хотелось бы еще раз упомянуть, что ко-амоксиклав (клавулановая кислота + амоксициллин) и сульбактам + ампициллин все же имеют различия. Как по составу со стороны аминопенициллинов так и со стороны ингибиторов бета-лактомаз. Мы с Вами изначально говорили о ко-амоксиклаве. Давайте про него и продолжим. Либо можно сравнить всю группу ингибиторов бета-лактамиаз, тогда надо упомянуть и тазобактам.

“Микробиологические” отличия ко-амоксиклава от амоксициллина только в расширение спектра действия на возбудителей, продуцентов бета-лактамазы таких как S.aureus, S.epidermidis, M.catarralis, N.gonorrhoeae, H.influenzae, E.Coli, Klebsiella spp. И конечно анаэробов группы B.fragilis, которые синтезируют хромосомные β-лактамазы (кажется класса А).

Язвенно-некротический энтероколит у новорожденных, в том числе и НОНМТ, вызывают не только инфекционные возбудители. Считается, что это гетерогенное заболевание и основными его компонентами являются ишемия, перенесенная в перинатальном периоде и тд. Вероятно, были и другие причины энтероколита у НОНМТ в исследованиях у беременных. Если Вы серьезно интересуетесь этим вопросом, посмотрите внимательно указанные мною ссылки. Найдете ответ – поделитесь.

Есть очень хорошая статья Kaufman D, Fairchild KD. Clinical microbiology of bacterial and fungal sepsis in very-low-birth-weight infants. Clinical Microbiolology Reviews 2004;Vol.17No.3:638-680. Там очень много полезной информации по применению антибиотиков и антимикотиков у НОНМТ. По мне, так это лучшее по данной теме. Вообще, у Kaufman D. все работы интересные. Обратите внимание, если делаете литобзор по этой теме.

Почему для многих антибиотиков есть дозы и кратность для новорожденных и нет исследований (фармакокинетических)? Достаточно часто, дозы и кратность у детей, а тем более, новорожденных, не измеряют в ходе исследований фармакокинетики, а экстраполируют на фармакокинетических (математических) моделях. Плохо? Не хорошо. Все не учтешь. Но такая практика есть. Поэтому, Вы в одних руководствах (к примеру в США в Red Book, 2006), не находите дозы для новорожденных, а в тех же США (но уже в Nelsons Pocket Book of Pediatric antimicrobial therapy, 2006-2007, 16th Ed.) находите. При этом, авторы ссылаются друг на друга. Очень странно. Бывают чудеса. Российские рекомендации по противоинфекционным средствам – все переводные. Какая книга попалась в руки – перевод таблиц из той Вы потом и можете найти в отечественных книгах и публикациях. Есть проблемы и с regmed. ru. Поэтому, я последнее время стал очень осторожен с терминами “unlicensed”, “off-label”, “on-label”. Хотя лет 5-6 назад очень мне это нравилось.

Вообще очень сложно с информацией.

С наилучшими пожеланиями

[nextwind]

Большое спасибо.
Посмотрю ссылки внимательно.
С уважением.