Форум по Клинической Фармакологии

[nextwind]

Уважаемые коллеги,
каково ваше мнение в отношении распространяемых компанией Асфарма рекомендаций по лечению синусита сультамициллином (Амписид) 0.375 х 2 р/день? Со ссылкой в материале на коллектив авторов из турецкого госпиталя в Помуккале?
Действительно ли данные дозировки (а сультамициллин после всасывания, как я понимаю, разделится на ампициллин и сульбактам в организме в соотношении 1:1) являются рекомендуемыми и эффективными?
А данные в том же материале про биодоступность сультамициллина 100% со ссылкой на работу 1999 г в РМЖ Белоусова Ю.Б.?
А "достоверность" про 3% побочных эффектов со стороны ЖКТ?
Разве 3% - это не к парентеральной форме оригинального ампициллин/сульбактама относится? А для пероральных форм - ведь около 10% истинные данные (данные обзора по сультамициллину, Пфайзер)?

Заранее спасибо.
Анна Ивановна

[Ксения Александровна]

Уважаемая Анна Ивановна,
Сультамициллин после всасывания разделяется на ампициллин и сульбактам в соотношении 4:3, но фармакокинетические исследования (Dajani, 2001;Jones 1985 (год здесь значения не имеет, т.к. фармакокинетика вряд ли существенно изменилась) говорят о том, что достаточных концентраций в пазухах сультамициллин достигает, правда, изучалась доза эквивалентная 750 мг 2 раза в день. Официальной рекомендуемой дозой для внебольничных синуситов в разных источниках является 375 - 750 мг. НО все исследования, где была продемонстрирована эффективность сультамициллина с процентом излечения 89-100% (альтернативные данные 64-100%), изучали его в дозах 1,5-3 г в сутки. Так что, рекомендации назначать 375 мг 2 раза в день, вероятно, относятся к пациентам со сниженной функцией почек... Всего два исследования изучали сультамициллин в дозе 375 мг 2 раза в день. Одно - то самое Турецкое, а второе - Португальское (Ferreira, 2006). Оба достойны критики и не могут служить веским аргументом. В обоих исследованиях число пациентов было около 100, в Турецком сультамициллин получали около 50 больных синуситом, а в Португальском и вовсе 16. Поэтому строить на них рекомендации, вероятно, преждевременно. С другой стороны эфективность в малых дозах может зависеть от чувствительности микроорганизмов. На 2001й год чувствительность h influencae и s pneumoniae, одних из наиболее частых возбудителей о. синусита, к пенициллинам была достаточно высока в РФ (Страчунский, http://www.antibiotic.ru), и уже достаточно низка в Западных странах, где и проводилось большинство исследований (менее 65% в США, и 58% во Франции). Может быть, поэтому в Турции, Португалии, и, возможно, России, могут быть эффективны и низкие дозы... Но такое объяснение можно лишь предполагать, да и спектры резистентности очень динамичны и зависят от местных пристрастий. К тому же официальные отечественные рекомендации (Янов, 2003) вовсе не предусматривают пероральное назначение сультамициллина, а пособия (Страчуский) - рекомендуют дозу не ниже 1,5 г в сутки.
В отношении фармакокинетики сультамициллина все в порядке. Эта форма действительно была придумана для достижения хорошей биодоступности,и тут все источники согласно оценивают ее в 90% как минимум. А вот с 3% побочных эффектов со стороны ЖКТ - вопрос спорный. Самый крупный метаанализ (5 947 чел) оценивает частоту развития диареи в 10%. Но опять же, в этих исследованиях применялись большие дозы, поэтому можно предположить, что с уменьшением дозы в два раза, число дисбактериозов и антибиотик-ассоциированной диареи тоже уменьшится.
В любом случае, я бы сказала, что при известной допустимости, РЕКОМЕНДОВАТЬ применение таких низких доз преждевременно.
С уважением,

[nextwind]

Большое спасибо за подробный ответ.

1) Действительно ли 2-кратное дозирование такой низкой дозы аммпициллин/сульбактама 375х2 (т.е. менее 250 мг ампициллина, с учетом все-таки 80% биодоступности, попадающего в системный кровоток) будет удовлетворять предиктору эффективности для времязависимых АБ - концентрация выше МПК в течение 40% времени между интервалами дозирования?

2) Если возможно, напишите, пожалуйста, ваше мнение по дозированию парентеральной формы ампициллин/сульбактама (к примеру, при средне-тяжелых и тяжелых интраабдоминальных инфекциях). В инструкции оригинатора (Unasin) на сайте FDA я прочитала 1.5-3 г (пропорционально тяжести) 4 р/сут, а все фармако-экономические расчеты, представляемые на Формулярные Комиссии стационаров производителем Амписида основываются на 2-3-кратном введении 1.5 г.
3) Не является ли это некорректным, т.к. смысл данных обоснований - заменить на основе "экономической" выгоды и "оптимизации" терапии давно зарекомендовавший себя амоксициллин/клавуланат по 1.2 г 3-4 р/сут?

4) Пожалуйста, поясните, есть ли клинически значимое преимущество при лечении энтерококковых эндокардитов ампициллина/сульбактама или амоксициллин/клавуланата над ампциллином (+ АГ для каждой комбинации)? Так как в Формуляре центра им. Алмазова с прошлого года прописан именно ампциллин/сульбактам для энтерококковых эндокардитов. Есть ли достоверные сравнительные исследования? Каков % бета-лактамазо-продуцирующих энтерококков?

5) Почему в инструкциях всех, находящихся на российском рынке сультамициллинов, в разделе Фармакокинетика сказано
"После приема внутрь сультамициллин подвергается гидролизу во время всасывания с высвобождением сульбактама и ампициллина в молярном соотношении 1:1. биодоступность при пероральном введении составляет 80% от равной дозы сульбактама и ампициллина, введенной в/в"
а вы пишите про соотношение 4:3 и более высокую биодоступность?
Может быть есть более актуальные источники информации? Поделитесь, пожалуйста.

Заранее спасибо.
С уважением,
Анна Ивановна

[Ксения Александровна]

Уважаемая Анна Ивановна,
Биодоступность сультамициллина по меньшей мере в 2 раза выше, чем ампициллина моно. Распределение в тканях очень хорошее. Поэтому высокие тканевые концентрации позволяют применять первый в режиме двухкратного приема в сутки. Такой режим является рекомендуемым. Однако, еще раз отметим, что фармакокинетика в такой низкой дозе не изучалась. Поэтому я бы не рисковала назначать сультамициллин в такой дозе, по крайней мере до тех пор, пока не будет доказано, что действительно создаваемые концентрации являются терапевтическими.
В отношении адекватного обзора по сультамициллину могу порекомендовать Вам обзор Lode HM.Rational antibiotic therapy and the position of ampicillin/sulbactam.Int J Antimicrob Agents. 2008 Jul;32(1):10-28.
Что же касается Вашего вопроса по режиму дозирования парентерального ампициллина/сульбактама, не вдаваясь в литературные обоснования выскажу свое мнение о том, что двухкратное введение ампициллина/сульбактама недопустимо при среднетяжелой/тяжелой интраабдоминальной инфекции. Сравнивать препарат с амоксициллином/клавуланатом нужно только в отношении конкретных клинических ситуаций, конкретных случаев, фармакоэкономические исследования проводятся, как правило, на данных доступных исследований, поэтому эффективность выбранных режимов обычно известна. Защищающий фермент определяет некоторые различия препаратов, например, сульбактам обладает антиацинетобактерной активностью в отличие от клавуланата. В рекомендациях по лечению энтерококкового эндокардита фигурирует ампициллин/сульбактам в тех случаях, когда существует резистентность к ампициллину, тогда его можно комбинировать с аминогликозидом, если существует резистентность и к аминогликозидам, можно применять ампициллин/сульбактам в режиме монотерапии, но в высоких дозах и длительное время (так рекомендует рабочая группа Американской Ассоциации Кардиологов). В любом случае основным режимом остается сочетание ампициллина, действующего на клеточную стенку, и аминогликозида, действующего внутриклеточно. Однако, резистентность - понятие индивидуальное. Вполне возможно, в центре Алмазова сформировался высокий уровень устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам, что бывает в том числе и по причине широкого применения последних, тогда рекомендации по применению ампициллина/сульбактама могут быть оправданы. Амоксиклав классически не является рекомендованной альтернативой.
Еще раз отмечу, что процент резистентных энтерококков различен для каждого ЛПУ.
С уважением,

[nextwind]

Ксения Александровна,
большое вам спасибо за высказанное мнение и ссылку.
Позвольте уточнить ваши рекомендации по лечению энтерококкового эндокардита.
Вы действительно считаете, что при получении ответа на чувствительность возбудителя ампициллин - R, аминогликозид - R , препаратом выбора будет ампициллин/сульбактам в монотерапии? Механизм резистентности энтерококка разве не изменение мишени действия бета-лактама - ПСБ-2, ПСБ-5? Как в этом случае может быть полезен ампициллин/сульбактам, имеющий ту же мишень действия?
Вопрос связан с тем, что рекомендуемой схемой в данной ситуации (по литературным источникам) является ванкомицин (длительные курсы).
В ситуации: ампициллин - R, АГ - S, схема ванкомицин + АГ.

Если ситуация в Центре Алмазова (теоретически) следующая: ампициллин - S, АГ - R, то разве не длительные курсы ампициллина или ванкомицина рекомендованы?
Амоксициллин/клавуланат почему не является адекватной альтернативой при энтерококковой инфекции в отличие от амициллин/сульбактама? В чем принципиальная разница между этими 2 ИЗП в отношении энтерококка? На мой взгляд, выбор ампициллина как основы - отсутствие (менее 5%) выработки бета-лактамаз энтерококками. Никаких преимуществ ИЗП перед ампициллином не имеют в данной клинической ситуации.

Касательно рекомендаций Американской Ассоциации Кардиологов (не видела, буду признательна за ссылку): данный выбор (ампициллин/сульбактам) связан (на мой взгляд) с отсутствием парентеральной формы амоксициллин/клавуланата на американском рынке (возможно, что это "защита" своего оригинатора и производителя ампициллин/сульбактама - Пфайзера. Амоксициллин/клавуланат присутствует в США только в пероральных формах. ГлаксоСмитКляйн не смог "завоевать" парентеральную нишу.). Однако, в Канаде рекомендуется именно амоксициллин/клавуланат (+ АГ) в качестве стартовой АБТ при эндокардитах (слушала доклад канадского профессора на МАКМАХе в 2006).

С уважением.

[алексей сергеевич]

Коллеги.

Извините, что вмешиваюсь, но посмотрите в разделе "Лекарства, применяемые в педиатрии" тему "гентамицин и москва".

С уважением

[Лис]

К теме ингибиторзащ а\б.
Пациентка поступила с дз пневмония.алкоголизм.Получала ц\сп3 и макролид.Без эффекта.Убраны . добавлен амоксиклав.без эффекта.добавлен ранний фторхинолон (респир нет)По рез бак посева стрептококк и по рентгену уже абсцесс виден.Убраны амкл и ципро.Назначен сульперацеф 2 гр 2р в\в10 дней.динамика +.Лечение 2,5-3недели.Можно ли поменять аб на ц/сп плюс метронидазол или следует продолжить?

[nextwind]

А можно более подробно с мнн, дозами, кратностью повторить историю?
Спасибо.

[Лис]

Цефабол 1 х 3р вв+сумамед500 1р вв 3 -4 дня без эф.затем к цефаболу добавлен ципро 400х2р вв еще 3-4дня.получен бак посев.все убрано.Амоксиклав 1.2х3р вв 5дней.отмена.Сульперацеф 2 х2р вв

[nextwind]

Высев стрептококка? Лечили АМП 3 недели?
А высев был без определения чувствительности?
В чем был смысл добавлять к цефотаксиму ципрофлоксацин?
История болезни в прошлом, но чем закончилась?